Credit: Delilah Hendriks en Benedetta Artegiani. Copyright: Hubrecht Instituut. 10 juni 2024 Groeimechanismen van volwassen en foetale levercellen ontrafeld Terug naar nieuws Onderzoekers van de Organoid groep hebben nieuwe inzichten gekregen in de fundamentele mechanismen achter levergroei en -regeneratie. Met behulp van menselijke organoïden maakten ze zichtbaar welke genen actief zijn tijdens de groei van de foetale lever. Ze ontdekten dat succesvolle groei wordt gekenmerkt door tegengestelde patronen van stofwisselings- en celdelingssignalen. Volwassen levercellen vertoonden daarentegen andere signalen die de groei juist stopten. De onderzoekers gebruikten deze informatie vervolgens om een nieuw groeimedium te ontwikkelen waarmee volwassen leverorganoïden beter gekweekt kunnen worden in het laboratorium. De resultaten kunnen onderzoekers helpen begrijpen hoe leverregeneratie bevorderd kan worden bij patiënten met een leverziekte. De studie werd op 13 mei gepubliceerd in Nature Communications. De lever heeft een opmerkelijk vermogen om te regenererenHet biologische proces waarbij beschadigd weefsel (bijvoorbeeld een orgaan) volledig wordt hersteld. en daarmee weefsel te vervangen dat is beschadigd of verloren gegaan. In het geval van langdurige schade bij chronische leverziekten wordt deze capaciteit uiteindelijk minder of gaat verloren. Het is lastig dit te bestuderen, omdat volwassen hepatocyten, de belangrijkste cellen van de lever, moeilijk te kweken zijn in het laboratorium. Het kweken van foetale hepatocyten brengt minder uitdagingen met zich mee. Om te onderzoeken hoe dit komt, wilden de onderzoekers de mechanismen achter de groei van foetale en volwassen hepatocyten met elkaar vergelijken. Groeiende hepatocyt-organoïden, foetaal (links) en na rijping (rechts). De randen van de hepatocyten zijn gemarkeerd in cyaan (F-actine) en de kernen zijn te zien in grijs. Credit: Delilah Hendriks en Benedetta Artegiani. Copyright: Hubrecht Instituut. Celdeling en vetstofwisseling De onderzoekers keken eerst naar foetale hepatocyten. Tijdens het begin van de organoïdegroei zagen ze bij deze cellen meer celdeling en minder vetstofwisseling. Naarmate de cellen uitgroeiden tot grotere organoïden verdween dit, maar wanneer de organoïden werden overgebracht naar vers groeimedium om nieuwe kweken te starten, werden precies dezelfde mechanismen weer in gang gezet. Nieuwe omstandigheden voor rijping Voortbouwend op deze informatie ontdekten de onderzoekers dat ze de rijping van foetale hepatocyten konden stimuleren door deze celdelings- en stofwisselingssignalen in het groeimedium aan te passen. In dit nieuwe medium stopten de foetale hepatocyten met groeien, namen ze de vorm aan van volwassen hepatocyten en vertoonden ze meer levermarkers, wat erop wijst dat ze een meer volwassen toestand bereikten. Groeiende volwassen hepatocyt-organoïden in kweek. Credit: Delilah Hendriks en Benedetta Artegiani. Copyright: Hubrecht Instituut. Betere groei van volwassen leverorganoïden De onderzoekers bestudeerden vervolgens de groei van volwassen hepatocyten. Ze merkten op dat deze cellen andere reacties vertoonden wat betreft celdeling en vetstofwisseling, in vergelijking met de foetale hepatocyten. In de organoïden begon vet op te hopen en hun groei stopte al snel. De onderzoekers gingen daarna op zoek naar een nieuw groeimedium dat de groei van deze organoïden zou kunnen bevorderen en ontdekten dat een combinatie van IL6- en FXR-activering dit zou kunnen doen. Dit resulteerde in een verbeterd groeimedium om deze organoïden mee te kweken. Klinische implicaties De bevindingen van deze studie suggereren dat volwassen hepatocyten beperkter en specifieker worden in hun behoeften om goed te kunnen groeien, in vergelijking met foetale hepatocyten die nog in ontwikkeling zijn. Dit suggereert ook dat het nodig is om de juiste ‘cocktail’ van moleculen te vinden om regeneratie van een oudere lever mogelijk te maken. Publicatie Mapping of mitogen and metabolic sensitivity in organoids defines requirements for human hepatocyte growth. Delilah Hendriks*, Benedetta Artegiani*, Thanasis Margaritis, Iris Zoutendijk, Susana Chuva de Sousa Lopes en Hans Clevers. Nature Communications, 2024. * Deze auteurs hebben evenveel bijgedragen. Hans Clevers is adviseur/gastonderzoeker bij het Hubrecht Institute voor Ontwikkelingsbiologie en Stamcelonderzoek (KNAW) en bij het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie. Hij is hoogleraar Moleculaire Genetica bij de Universiteit Utrecht en Oncode Investigator. Hans Clevers is sinds maart 2022 Head of pharma Research and Early Development (pRed) bij Roche. In het verleden is hij directeur/president geweest van het Hubrecht Instituut, de KNAW en het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie.
