Credit: Eirini Kyriakopoulou. Copyright: Hubrecht Institute. 7 december 2023 Gentherapie veelbelovende nieuwe aanpak voor genetische hartziekte: klinische studies op komst Terug naar nieuws Onderzoekers uit de Van Rooij groep hebben de basis gelegd voor de ontwikkeling van een gentherapie voor de genetische hartziekte aritmogene cardiomyopathie (ACM). Hun aanpak, gebaseerd op vervanging van het PKP2-gen, leidde tot significante structurele en functionele verbeteringen in laboratoriummodellen van de ziekte. Het onderzoek, dat tot stand kwam met steun van de Hartstichting, is op 7 december 2023 gepubliceerd in Nature Cardiovascular Research. Er zullen in 2024 meerdere klinische studies van start gaan in de Verenigde Staten, om de klinische potentie van deze aanpak te onderzoeken bij ACM-patiënten met PKP2-mutaties. Aritmogene cardiomyopathie (ACM) is een genetische hartziekte die wereldwijd voorkomt bij 1 op de 2.000 tot 1 op de 5.000 mensen. Het wordt gekenmerkt door hartritmestoornissen en kan leiden tot een hartstilstand. Op dit moment bestaat de behandeling van de ziekte vaak uit medicijnen tegen hartritmestoornissen (anti-aritmica) en het plaatsen van een implanteerbare cardioverter-defibrillator (ICD). Deze behandeling is echter uitsluitend gericht op het behandelen van de symptomen en niet op het aanpakken van de oorzaak. De ziekte is progressief, waarbij een steeds groter deel van de hartspier wordt vervangen door vetweefsel en de hartfunctie in de loop van de tijd verslechtert. Dit kan uiteindelijk leiden tot hartfalen. In zeer ernstige gevallen kan een harttransplantatie worden uitgevoerd, maar dit wordt bemoeilijkt door lange wachtlijsten als gevolg van de beperkte beschikbaarheid van geschikte donorharten. Er is daarom dringend behoefte aan effectieve behandelingen die de oorzaak van ACM aanpakken. Ziekte van het desmosoom De mutaties die ACM veroorzaken komen vaak voor in genen die te maken hebben met de desmosomen. Dit zijn eiwitstructuren die naast elkaar gelegen hartspiercellen met elkaar verbinden. Desmosomen zorgen niet alleen voor een structurele link, maar zorgen er ook voor dat de hartspiercellen synchroon samentrekken, waardoor het hart op een gecoördineerde manier het bloed kan rondpompen. Het meest getroffen gen bij ACM is PKP2, dat codeert voor het eiwit plakophilin-2, een essentieel onderdeel van de desmosomen. Eerste auteur van de studie Eirini Kyriakopoulou legt het effect van PKP2-mutaties uit: “Patiënten met mutaties in dit gen hebben vaak minder van het eiwit plakophilin-2 in hun hartspiercellen. De desmosomen, die normaal gesproken worden opgebouwd door alle eiwitten zorgvuldig aan elkaar te binden, beginnen daardoor uit elkaar te vallen en worden door de cel afgebroken. Dit verzwakt de verbindingen tussen de hartspiercellen, wat het moeilijk maakt om synchroon samen te werken. Dat leidt tot de ontwikkeling van hartritmestoornissen.” Gentherapie Met de moleculaire oorzaak van ACM in gedachten wilden de onderzoekers een behandeling voor de ziekte ontwikkelen die deze oorzaak aanpakt, in plaats van alleen de symptomen. “Voor veel patiënten met PKP2-mutaties is de oorzaak van het probleem een tekort aan plakophilin-2. Daarom hebben we de potentie van gentherapie bij ACM onderzocht. Onze hypothese was dat als we het gezonde PKP2-gen in de zieke hartspiercellen zouden kunnen brengen, we de hoeveelheid plakophilin-2 mogelijk zouden kunnen herstellen naar het normale niveau, waardoor de desmosomen weer sterker zouden worden en de hartritmestoornissen bij deze patiënten zouden afnemen,” zegt Kyriakopoulou. Microscopische foto van hartspiercellen (grijs) in een muizenhart. Het eiwit plakophilin-2 (groen) is aanwezig in de desmosomen die naast elkaar gelegen hartspiercellen met elkaar verbinden. Na toediening van het gezonde PKP2-gen is er extra plakophilin-2 (rood) in de cellen aanwezig (dit is zichtbaar als geel op plaatsen waar groen en rood elkaar overlappen). Dit is aanwezig in de desmosomen, wat leidt tot herstel van hun structuur. Credit: Eirini Kyriakopoulou. Copyright: Hubrecht Institute. Verbeterde hartfunctie in het laboratorium Met behulp van verschillende laboratoriummodellen van ACM hebben Kyriakopoulou en haar collega’s aangetoond dat het toedienen van het gezonde PKP2-gen aan zieke hartspiercellen haalbaar en effectief is. “We hebben laten zien dat de hoeveelheid plakophilin-2 herstelde na toediening van het gen aan menselijke hartspiercellen in het lab. Het verbeterde ook de natriumgeleiding van de cellen, wat belangrijk is voor hun vermogen om samen te trekken. Vervolgens hebben we deze verbeterde samentrekking bevestigd in kunstmatig gekweekte menselijke hartspieren. Dit zijn ringvormige structuren die we in het laboratorium kunnen kweken. Hartspieren met een PKP2-mutatie konden beter samentrekken nadat zij het gezonde PKP2-gen hadden ontvangen. Tot slot wilden we deze strategie in vivo testen, dus hebben we het gezonde PKP2-gen toegevoegd aan muizen met een PKP2-mutatie. Dit leidde tot herstel van hun desmosomen en hartfunctie,” legt Kyriakopoulou uit. Video van kunstmatig gekweekt menselijk hartspierweefsel in het laboratorium. Omdat deze ringvormige structuren kunnen samentrekken, worden ze gebruikt als model van het menselijk hart om het samentrekkend vermogen te meten. Credit: Eirini Kyriakopoulou. Video gemaakt in het Universitair Medisch Centrum Göttingen. Van het laboratorium naar de kliniek Na de veelbelovende laboratoriumresultaten is de volgende stap het onderzoeken van de klinische potentie van deze aanpak bij ACM-patiënten met PKP2-mutaties. “Drie bedrijven in de Verenigde Staten hebben aangekondigd dat ze volgend jaar met klinische studies zullen beginnen, om het effect van deze aanpak in patiënten te testen, wat natuurlijk geweldig nieuws is,” zegt Kyriakopoulou. De onderzoekers van het Hubrecht Instituut verwachten dat gentherapie het effectiefst zou zijn in de vroege stadia van de ziekte. Kyriakopoulou: “Als de ziekte zo vergevorderd is dat delen van de hartspier al zijn vervangen door vetweefsel, is het te betwijfelen of deze aanpak de bestaande schade ongedaan kan maken. In plaats daarvan denken wij dat het misschien mogelijk is om te voorkomen dat de ziekte zich ontwikkelt van vroege naar ernstigere stadia.” Hoewel de preklinische resultaten en de aankomende klinische studies veelbelovend zijn, benadrukt Kyriakopoulou dat het nog een aantal jaren kan duren voordat deze aanpak commercieel beschikbaar komt voor patiënten: “Afgezien van het feit dat de werkzaamheid bij patiënten natuurlijk bevestigd moet worden, is het ook van cruciaal belang om mogelijke veiligheidsrisico’s uit te sluiten voordat klinische toepassing wordt overwogen. Desalniettemin biedt ons werk een belangrijke basis om op voort te bouwen.” Publicatie Therapeutic efficacy of AAV-mediated restoration of PKP2 in arrhythmogenic cardiomyopathy. Eirini Kyriakopoulou, Danielle Versteeg, Hesther de Ruiter, Ilaria Perini, Fitzwilliam Seibertz, Yannic Döring, Lorena Zentilin, Hoyee Tsui, Sebastiaan J. van Kampen, Malte Tiburcy, Tim Meyer, Niels Voigt, J. Peter van Tintelen, Wolfram H. Zimmermann, Mauro Giacca en Eva van Rooij. Nature Cardiovascular Research, 2023. Eva van Rooij is groepsleider bij het Hubrecht Institute en hoogleraar Moleculaire Cardiologie bij het UMC Utrecht.
