Gen CENATAC verantwoordelijk voor aneuploīdie in zeldzame ontwikkelingsziekte

Cellen vermenigvuldigen hun chromosomen voordat ze delen. Tijdens de celdeling worden de chromosomen vervolgens gelijk verdeeld over de twee nieuwe dochtercellen; een proces dat chromosoomsegregatie wordt genoemd. Als fouten zich voordoen tijdens dit proces kan de ene dochtercel met meer chromosomen eindigen dan de ander. Wanneer cellen te veel of te weinig kopieën van chromosomen hebben, wordt dit aneuploīdie genoemd. Aneuploīdie is niet alleen een kenmerk van kanker, het komt ook vaak voor bij een zeldzame ontwikkelingsziekte genaamd Mozaïek Gevarieerde Aneuploīdie (MVA). Patiënten met deze aandoening kunnen leiden aan verschillende symptomen, waaronder achterstanden in de ontwikkeling en defecten in de hersenen. Sommige patiënten ontwikkelen specifieke vormen van kinderkanker, zoals leukemie.

Mutaties in CENATAC

In een nieuwe publicatie in EMBO beschrijven onderzoekers uit de groepen van Geert Kops en Mikko Frilander hun onderzoek naar de oorzaken van aneuploīdie. “We keken naar het DNA van patiënten met MVA en zagen mutaties in een gen genaamd CENATAC. Na verdere analyses ontdekten we dat CENATAC onderdeel uitmaakt van een eiwitmachine bekend als de minor spliceosome,” zegt Bas de Wolf, eerste auteur op de paper. De minor spliceosome is belangrijk voor de correcte productie van eiwitten.

Oorzaken van aneuploīdie

“We laten zien dat CENATAC, wiens functie hiervoor nog onbekend was, een unieke rol speelt in de minor spliceosome. Als dit gen niet goed werkt, bijvoorbeeld door een mutatie, heeft dit hoogstwaarschijnlijk invloed op de eiwitten die belangrijk zijn voor correcte chromosoomsegregatie tijdens de celdeling,” legt De Wolf uit. Door dit mechanisme ontstaan fouten tijdens de celdeling, die aneuploīdie kunnen veroorzaken. Gegeven dat aneuploīdie geassocieerd wordt met menselijke ziektes zoals kanker, zijn studies zoals deze cruciaal om onze kennis over de oorzaken van aneuploīdie te vergroten.

Video: Doordat CENATAC niet goed werkt kan deze cel zijn chromosomen niet goed positioneren (bovenste paneel) ter voorbereiding van celdeling. Ook zie je na ongeveer 7 uur dat de mitotic spindle (onderste paneel) uit elkaar valt. Credit: Bas de Wolf, copyright: Hubrecht Instituut.

Publicatie

Bas de Wolf, Ali Oghabian, Maureen V Akinyi, Sandra Hanks, Eelco C Tromer, Jolien J E van Hooff, Lisa van Voorthuijsen, Laura E van Rooijen, Jens Verbeeren, Esther C H Uijttewaal, Marijke P A Baltissen, Shawn Yost, Philippe Piloquet, Michiel Vermeulen, Berend Snel, Bertrand Isidor, Nazneen Rahman, Mikko J Frilander, Geert J P L Kops. Chromosomal instability by mutations in the novel minor spliceosome component CENATAC. EMBO, 2021.