Nieuwe link ontdekt tussen FBXW7-mutaties en EGFR-signalering bij darmkanker

Kanker wordt veroorzaakt door een opeenstapeling van mutatiesEen fout in het DNA. Mutaties kunnen onder andere ontstaan als het DNA verkeerd gekopieerd wordt of door invloeden van buitenaf. Tumorcellen bevatten bijvoorbeeld vaak mutaties die voordelig zijn voor hun groei. in verschillende genen. Een voorbeeld van een gen dat vaak gemuteerd is, is het FBXW7-gen. Normaal gesproken speelt dit gen een belangrijke rol in het systeem dat eiwitten afbreekt. Hoewel deze mutatie bij veel verschillende soorten kanker kan voorkomen, wordt het het vaakst gezien bij darm- en baarmoederkanker. Bij 10% van de patiënten met darmkanker komen FBXW7-mutaties voor en aanwezigheid hiervan leidt tot een slechter behandelresultaat. De mutatie wordt echter nog niet goed begrepen en de reden voor het slechte behandelresultaat is momenteel onbekend. “Daarom hebben we onderzocht wat de impact van deze mutaties is. Als we dat volledig begrijpen, krijgen we hopelijk een beter idee van hoe we deze patiënten kunnen behandelen,” zegt Matteo Boretto, één van de hoofdonderzoekers van dit project.

Mutaties aanbrengen in organoïden
Om de FBXW7-mutaties te onderzoeken, gebruikten de onderzoekers organoïden. Deze werken als mini-organen die in het laboratorium kunnen worden gekweekt. Maarten Geurts, eveneens hoofdonderzoeker op het project, legt uit: “We gebruikten gezonde darm-organoïden, of mini-darmpjes, omdat die de organen in ons lichaam nauwkeurig nabootsen. Dat stelt ons in staat om gezondheid en ziekte tot in detail te bestuderen.” De FBXW7-mutaties werden geïntroduceerd met CRISPR/Cas9-technologie. Met deze techniek kunnen onderzoekers specifieke mutaties in een gen aanbrengen door de DNA-code te veranderen. De zeven meest voorkomende FBXW7-mutaties werden op deze manier aangebracht in de organoïden.

Nieuwe link met de EGFR-signaleringsroute
Mutaties die leiden tot darmkanker beïnvloeden allerlei verschillende signaleringsroutes in de cel. Deze bestaan uit ketens van moleculen die berichten naar elkaar sturen om processen te activeren of te stoppen. Een dergelijke route die door kanker wordt beïnvloed, is de epidermale groeifactor receptor (EGFR) route. Omdat deze signaalketen bij kanker meestal overactief is, kan de behandeling bestaan uit EGFR-remmers. De onderzoekers ontdekten dat FBXW7-mutaties leiden tot verhoogde signaleringsactiviteit van de EGFR-route en een verminderde respons op EGFR-remmers. Boretto zegt: “Het FBXW7-gen speelt normaal gesproken een belangrijke rol in afbraakroutes door een klein vlaggetje op de EGFR te plaatsen, waarmee wordt aangegeven dat het moet worden afgebroken. Op basis van onze data denken we dat de gemuteerde vorm van FBXW7 dit niet meer kan.” Zonder het vlaggetje wordt EGFR niet afgebroken en blijft deze dus actief, waardoor EGFR-remmers minder effectief zijn. Boretto vervolgt: “Deze link tussen EGFR-signalering en FBXW7-mutaties was nog niet eerder aangetoond.”

Betere behandelingen voor patiënten
Het is belangrijk om de link tussen EGFR-signalering en FBXW7-mutaties te onderzoeken om de behandeling van darmkanker te verbeteren. Momenteel worden veel patiënten behandeld met EGFR-remmers. Omdat de onderzoekers echter ontdekten dat deze behandelingsoptie minder effectief is voor patiënten met een FBXW7-mutatie en uitgezaaide darmkanker, is het belangrijk om deze link volledig te begrijpen.

Publicatie
EGFR is a target of the tumor-suppressor E3 ligase FBXW7. Matteo Boretto*, Maarten H. Geurts*, Shashank Gandhi*, Ziliang Ma, Nadzeya Staliarova, Martina Celotti, Sangho Lim, Gui-Wei He, Rosemary Millen, Else Driehuis, Harry Begthel, Lidwien Smabers, Jeanine Roodhart, Johan van Es, Wei Wu and Hans Clevers. PNAS, 2024.

* Deze auteurs hebben evenveel bijgedragen.