ERK is een schakelaar tussen regeneratie en littekenvorming

Waarom kunnen sommige dieren verloren weefsels regenereren en anderen niet? Onderzoekers uit het lab van Kerstin Bartscherer (Universiteit Osnabrück en voormalig Hubrecht Instituut) en Ashley Seifer (Universiteit van Kentucky) bestudeerden stekelmuizen, die een bijzondere aanleg hebben om weefsels te regenereren, om deze vraag te beantwoorden. Ze vergeleken en moduleerden de wondrespons van deze stekelmuizen en normale laboratorium muizen, die littekens vormen na schade. Dit onthulde dat ERK-signaaltransductie een beslissende schakelaar is tussen littekenvorming en regeneratie. De resultaten van deze studie zijn op 26 april gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Science Advances en impliceren dat het moduleren van ERK-signaaltransductie mogelijk gebruikt kan worden om regeneratie te stimuleren in een klinische setting.

Naar schatting sterft ongeveer 50% van alle mensen door ziektes waar littekenvorming bij betrokken is. Littekenvorming is het resultaat van een beperkte capaciteit om verloren en beschadigde onderdelen van het menselijk lichaam te regenererenHet biologische proces waarbij beschadigd weefsel (bijvoorbeeld een orgaan) volledig wordt hersteld.. Littekens belemmeren de normale functie van onze organen en leiden tot orgaanfalen. Opvallend genoeg vertonen sommige dieren geen littekenvorming na schade en zijn deze in staat om de meeste organen van hun lichaam te regenereren. De lessen die we van deze dieren kunnen leren, dragen bij aan pro-regeneratieve behandeling in mensen.

Littekenvorming: geen stekelig probleem

De onderzoekers bestudeerden één van deze dieren: de stekelmuis. Stekelmuizen zijn nauw verwant aan normale laboratium muizen. Ondanks dit verwantschap hebben stekelmuizen een enorme capaciteit om complexe weefsel te herstellen na schade terwijl laboratium muizen dit niet kunnen. “Om dit verschil te onderzoeken, stimuleren we een wondrespons bij de muizen door kleine gaatjes in hun oren te schieten. In stekelmuizen dicht dit gat zich binnen een maand, terwijl het gat bij laboratorium muizen niet herstelt,” legt Antonio Tomasso, eerste auteur van de studie, uit. De onderzoekers vergeleken daarna de wondresponsen op een moleculair niveau om nieuwe factoren te vinden die het verschil in regeneratie kunnen verklaren tussen de muissoorten.

ERK-signaaltransductie

Op deze manier kwamen de auteurs erachter dat het signaaltransductieDe overdracht van chemische of biologische signalen binnen een cel. Dit gebeurt vaak door eiwitten. eiwit ERK één van de factoren was die verschillend gereguleerd was in de muissoorten na schade. Tomasso legt uit: “Hoewel ERK eerst in allebei de muissoorten geactiveerd werd, verloor het eiwit zijn activiteit al snel in laboratorium muizen. In stekelmuizen bleef ERK echter voor langere actief”. Het was al bekend dat ERK-signaaltransductie een grote rol speelt in processen als celdeling en overleving. Nu ontdekten de onderzoekers dat de late activatie van ERK ook belangrijk is voor het regeneratieve succes van het oor in stekelmuizen, omdat ERK remming succesvolle regeneratie voorkwam.

Vorming van haarfollikels (HF) in de oren van laboratoriummuizen na ERK activatie (AAV8-MEK1DD). Credit: Antonio Tomasso. Copyright: Hubrecht Institute.

Regeneratie stimuleren

De onderzoekers onderzochten daarna of stimulering van ERK activiteit laat in de wondrespons van laboratorium muizen genoeg is om regeneratie te bevorderen. Hiervoor implanteerden ze minuscule kraaltjes in het oor van de muizen die doorweekt waren met activators van het ERK eiwit. De kraaltjes lieten deze factoren lokaal los, waardoor ERK-signaaltransductie werd geactiveerd in het beschadigde oor. “We zagen dat de kraaltjes ertoe leidden dat onder andere gecontroleerde weefselgroei, celdeling en de vorming van haarfollikels plaats vonden: karakteristieken van echte regeneratie,” vertelt Tomasso. Hieruit concludeerden de onderzoekers dat ERK activiteit gebruikt kan worden om regeneratie van weefsels te bevorderen waar dit normaal niet plaats zou vinden.

Verlengde ERK activiteit (rood) in het beschadigde hart van een stekelmuis. Credit: Antonio Tomasso. Copyright: Hubrecht Institute.

Regeneratie in andere organen

De resultaten van de studie laten duidelijk zien dat dieren die slecht kunnen regenereren zoals laboratorium muizen de capaciteit hiertoe nog niet volledig verloren zijn. In plaats daarvan laat het zien dat de toevoeging van factoren zoals ERK de potentie hebben om regeneratie te stimuleren in de context van littekenvorming. In dat licht is het van grote betekenis dat de onderzoekers erachter kwamen dat ERK ook in de context van huid- en hartschade bij stekelmuizen lang geactiveerd blijft. “We hebben nog niet gedetailleerd gekeken naar de rol van ERK activatie in het herstel van deze organen. Toch wijst het feit dat deze activatie heel vergelijkbaar is erop dat late ERK activatie een algemeen kenmerk is van regenererende weefsels,” vertelt groepsleider Kerstin Bartscherer. Ze concludeert: “Het is daarom ook goed mogelijk dat ERK-signaaltransductie gemoduleerd kan worden om littekenvorming te voorkomen of terug te draaien in nog veel meer organismen, zoals de mens. Meer onderzoek is nodig om dit te bevestigen”.

Publicatie

An ERK-dependent molecular switch antagonizes fibrosis and promotes regeneration in spiny mice (Acomys). Antonio Tomasso, Tim Koopmans, Philip Lijnzaad, Kerstin Bartscherer, Ashley W. Seifert. Science Advances, 2023.

Kerstin Bartscherer is voormalig groepsleider bij het Hubrecht Instituut. Ze is recentelijk als groepsleider begonnen bij de Universiteit van Osnabrück.