Enhancers rekruteren machinerie voor het maken van DNA-lussen om genen te activeren

Genen en ons genoom
Ons GenoomDe complete set DNA of genetisch materiaal in een cel.genoom bestaat uit 23 paar chromosomen die samen de genetische informatie bevatten die we van onze ouders erven. Chromosomen zijn ontzettend lange strengen van DNA volgordes. Segmenten van deze DNA strengen zijn genen die coderen voor RNA en eiwitten, de producten die vorm en functie geven aan onze cellen en lichamen. Een fascinerend aspect van de menselijke biologie is het feit dat ons genoom maar voor 2% uit genen bestaat. De rest, 98% van het DNA, is niet coderend. Desondanks spelen deze grote ‘gen-woestijnen’ op onze chromosomen een belangrijke rol. Ze bevatten korte segmenten – enhancers genaamd – die reguleren welk gen actief is in welke cel en wanneer tijdens de ontwikkeling. Dit beïnvloedt bijvoorbeeld of een cel een huidcel of een spiercel wordt. Terwijl ons genoom ongeveer 22.000 genen bevat, bevat het miljoenen van deze enhancers. Sommige enhancers kunnen genen over lange chromosomale afstanden activeren. Dit maakt de regulatie van de activiteit van genen erg complex.

DNA-lussen
Enhancers worden inmiddels al tientallen jaren bestudeerd, en we hebben een redelijk maar nog steeds incompleet begrip van de manier waarop ze de transcriptie van genen activeren. Een belangrijke openstaande vraag is hoe enhancers de transcriptie van genen die zich ver van de enhancer bevinden activeren. In het verleden heeft de De Laat onderzoeksgroep het eerste bewijs geleverd dat het DNA lussen vormt om enhancers en genen dicht bij elkaar in de buurt te brengen voor de activatie van genen. De afgelopen jaren is ook duidelijk geworden dat het eiwitcomplex cohesin de belangrijkste machinerie is voor het maken van deze DNA-lussen. Cohesin doet dit door te binden aan het DNA en het in een lus uit te trekken, een proces dat constant overal in ons genoom plaastvindt. Dit leidt ertoe dat onze chromsomen onderverdeeld worden in dynamisch veranderende kleine DNA-lussen.

De belangrijkste bevindingen van deze studie
PhD student Niels Rinzema koos in de huidige studie een unieke aanpak om lange-afstands genregulatie door enhancers te onderzoeken samen met zijn collega’s. Ze gebruikten CRISPR-Cas technologieEen techniek waarmee onderzoekers op een specifieke plek in het DNA kunnen knippen, om daar een verandering in aan te brengen. Op die manier kunnen onderzoekers bestuderen wat het effect is van een specifieke verandering van het DNA.om een gen, een enhancer en een zogenoemde insulatorvolgorde in verschillende combinaties en afstanden van elkaar te introduceren in een specifieke genenwoestijn in het menselijke genoom. Op die manier waren de onderzoekers in staat om veel verschillende DNA-regulatie-landschappen te maken en onderzoeken. Ze ontdekten dat cohesin alleen nodig is om de transcriptie van een gen te activeren wanneer een enhancer zich ver van dat gen bevindt. Ze lieten zien dat de enhancer zelf cohesin rekruteert en daarmee de locale tot standkoming van DNA-lussen stimuleert, waarmee het gen vaker in de nabijheid van de enhancer komt. Deze resultaten geven belangrijke nieuwe inzichten in het functioneren van enhancers. Het verklaart veel beter hoe ze transcriptie van genen over grote afstanden kunnen activeren, en daarmee hoe verschillende cellen verschillende genen kunnen gebruiken om verschillende vormen en functies aan te nemen.

Publicatie
Building regulatory landscapes reveals that an enhancer can recruit cohesin to create contact domains, engage CTCF sites and activate distant genes. Niels J. Rinzema, Konstantinos Sofiadis, Sjoerd J. D. Tjalsma, Marjon J.A.M. Verstegen, Yuva Oz, Christian Valdes-Quezada, Anna-Karina Felder, Teodora Filipovska, Stefan van der Elst, Zaria de Andrade dos Ramos, Ruiqi Han, Peter H.L. Krijger, Wouter de Laat.  Nature Structural & Molecular Biology, 2022.