Embryonale cellen organiseren zichzelf met behulp van broodkruimelsporen

Tijdens de vroege ontwikkeling van zoogdierembryo’s is de binnenste celmassa een groep cellen die uiteindelijk het lichaam van het organisme zal vormen. De binnenste celmassa bevat twee belangrijke celtypen: epiblast en primitief endoderm. Epiblastcellen ontwikkelen zich uiteindelijk tot de foetus, terwijl primitieve endodermcellen bijdragen aan ondersteunende structuren zoals de dooierzak. Aanvankelijk zitten deze twee celtypen door elkaar. Na verloop van tijd sorteren ze zich in afzonderlijke regio’s binnen het embryo. Maar hoe gebeurt dit?

Broodkruimels neerleggen: cellen maken een spoor

Om deze vraag te beantwoorden, volgden de onderzoekers met geavanceerde microscopie cellen in muizenembryo’s vóór de innesteling. Ze ontdekten dat primitieve endodermcellen al voordat de sortering is voltooid moleculen afzetten in de extracellulaire matrix, een netwerk van ondersteunende eiwitten rond de cellen. Dit creëert een gradiënt—een geleidelijke verandering in de verdeling— van de extracellulaire matrix die helpt om cellen naar de juiste plek te sturen.

Om dit proces beter te begrijpen, werkte het onderzoeksteam samen met Anna Erzberger en Roman Belousov van EMBL Heidelberg. Ze gebruikten computersimulaties om de interactie te bestuderen tussen primitieve endodermcellen en de extracellulaire matrix. Met deze simulaties kon het team een verandering in de verdeling van de matrix voorspellen, en ze bevestigden met experimenten dat moleculaire signalen en mechanische krachten samenwerken om de cellen te organiseren. Wetenschappelijke ontdekkingen zijn vaak het resultaat van teamwork, en deze studie was geen uitzondering. “We zijn erg blij dat we met onderzoekers van over de hele wereld hebben kunnen samenwerken,” zegt eerste auteur Prachiti Moghe.

Het broodkruimelspoor volgen

Het team ontdekte dat naarmate de gradiënt in de extracellulaire matrix zich vormt, primitieve endodermcellen actief naar de juiste plek verplaatsen. Ze ontwikkelen kleine uitstulpingen die hen helpen bewegen. Daarnaast raken ze gepolariseerd, wat betekent dat ze een duidelijke voor- en achterkant krijgen, wat helpt hun beweging te sturen. “We noemen dit proces ‘broodkruimelnavigatie’, geïnspireerd door hoe Hans en Grietje een spoor van broodkruimels volgen,” legt Moghe uit.

Zoals Hans en Grietje hun weg door het bos vinden dankzij het broodkruimelspoor, zo volgen primitieve endodermcellen waarschijnlijk moleculaire signalen in de extracellulaire matrix om de juiste bestemming te bereiken. Hierdoor kunnen cellen zichzelf efficiënt sorteren zonder dat ze dit hoeven af te stemmen met hun buren.

Formaat doet ertoe

De onderzoekers ontdekten dat de grootte van het embryo invloed heeft op de uitkomst van dit sorteerproces. Toen ze kunstmatig embryo’s van verschillende groottes maakten, zagen ze bij te grote of te kleine embryo’s dat cellen vaak op de verkeerde plaats belandden. Dit kan gevolgen hebben voor de verdere ontwikkeling en mogelijk leiden tot ontwikkelingsstoornissen. Maar embryo’s variëren van nature in grootte. Hoe kan het dat dit normaal gesproken niet tot problemen in de ontwikkeling leidt?

Een kwestie van balans

Om dit te onderzoeken, werkte het team samen met onderzoekers van ASHBi en de Universiteit van Kyoto. Ze vergeleken embryo’s van verschillende diersoorten, waaronder muizen en apen, en eerder gepubliceerde data over mensen. Ze ontdekten dat de verhouding tussen epiblast- en primitieve endodermcellen per soort verschilt en is aangepast aan de grootte en vorm van het embryo. Dit betekent dat embryo’s zich in de loop van de evolutie mogelijk hebben aangepast om een balans te behouden tussen het aantal cellen, de vorm van het weefsel en hoelang de celsortering duurt. Dit zorgt ervoor dat cellen correct worden georganiseerd, ondanks natuurlijke variaties in grootte.

De rol van de extracellulaire matrix

Deze studie laat zien hoe zowel mechanische krachten als moleculaire signalen de vroege embryonale ontwikkeling beïnvloeden. Maar er blijven nog veel vragen over. Het is bijvoorbeeld een mysterie hoe de gradiënt in de extracellulaire matrix precies tot stand komt. Wordt deze matrix actief door cellen herschikt of aangepast terwijl ze bewegen? Het bestuderen van deze processen zou wetenschappers meer kunnen leren over ontwikkelingsstoornissen en technieken voor stamcelonderzoek en embryokweek kunnen verbeteren. Door dit werk voort te zetten, hoopt het team meer te ontdekken over de manier waarop embryo’s zo’n nauwkeurige organisatie bereiken, ondanks natuurlijke variabiliteit.

Publicatie

Coupling of cell shape, matrix and tissue dynamics ensures embryonic patterning robustness. Prachiti Moghe, Roman Belousov, Takafumi Ichikawa, Chizuru Iwatani, Tomoyuki Tsukiyama, Anna Erzberger en Takashi Hiiragi. Nature Cell Biology, 2025.