Eiwit uit zebravis wekt slapende genen voor hartherstel

Onderzoekers van de Bakkers groep zijn erin geslaagd om een beschadigd muizenhart te herstellen met een eiwit uit de zebravis. Ze ontdekten dat het eiwit Hmga1 een sleutelrol speelt in hartregeneratie bij zebravissen. Bij muizen bleek dit eiwit ook het hart te kunnen herstellen door slapende herstelgenen te activeren zonder nadelige bijwerkingen, zoals een vergroot hart. Het onderzoek, uitgevoerd met steun van de Hartstichting en Stichting Hartekind, vormt een belangrijke stap richting regeneratieve therapieën om hartfalen te voorkomen. De resultaten verschenen in Nature Cardiovascular Research op 2 januari, 2025.

Na een hartaanval verliest het menselijk hart miljoenen spiercellen die niet meer terug groeien. Dit leidt vaak tot hartfalen, waarbij het hart niet meer goed bloed rondpompt. Hartspiercellen bij mensen kunnen namelijk niet opnieuw delen, zoals huidcellen dat wel doen bij een wondje. Zebravissen kunnen wél nieuwe hartspiercellen maken: zij hebben een regeneratief vermogen. Wanneer het hart beschadigd raakt, kan de vis in zestig dagen de hartfunctie weer herstellen.

“We weten niet waarom sommige diersoorten hun hart kunnen regenereren na een verwonding, en andere niet”, vertelt Jeroen Bakkers, groepsleider van de studie. “Om achter de geheimen van hartregeneratie te komen, kijken we naar de zebravis. Door deze vis te vergelijken met andere diersoorten, kunnen we de mechanismes achter hartregeneratie ontrafelen. Uiteindelijk kan dit leiden tot therapieën om hartfalen bij mensen te voorkomen.”

Een eiwit herstelt schade

Het team van onderzoekers ontdekte een eiwit dat hartherstel mogelijk maakt in de zebravis. “We vergeleken het vissenhart met het muizenhart, dat net als het hart van de mens ook niet kan regenereren”, vertelt Dennis de Bakker, eerste auteur van de studie. “We bekeken de activiteit van genen in beschadigde en gezonde delen van het hart”, legt De Bakker uit. “Het gen voor het Hmga1 eiwit staat ‘aan’ tijdens hartregeneratie bij de zebravis, maar niet bij de muis. Zo zagen we dat het Hmga1 eiwit een belangrijke rol speelt in het vermogen om het hart te herstellen.” Normaal gesproken is het Hmga1 eiwit belangrijk tijdens de embryonale ontwikkeling, waar cellen nog veel moeten groeien. Maar bij volwassen cellen is het gen voor dit eiwit uitgeschakeld.

Weg met ‘wegversperring’

De onderzoekers gingen op zoek naar de werking van het Hmga1 eiwit. “We ontdekten dat het Hmga1 eiwit moleculaire ‘wegversperringen’ verwijdert op chromatine,” vertelt Mara Bouwman, mede eerste auteur. Chromatine is de structuur waarin DNA verpakt zit; wanneer het strak opgevouwen is, zijn genen inactief, maar als het opent, kunnen ze weer actief worden. “Hmga1 maakt als het ware de weg vrij, zodat uitgeschakelde genen weer aan het werk kunnen”, voegt zij toe.

Artistieke weergave van hartregeneratie: Hmga1 in het groen stroomt symbolisch van de grenszone van een zebravissenhart (rechtsboven) naar de beschadigde grenszone van een muizenhart (links). Rood markeert hartspiercellen, terwijl blauw algemene celkernen aangeeft.

Van vis naar zoogdier

Om te kijken of het eiwit hetzelfde werkt bij zoogdieren, brachten de onderzoekers het lokaal in bij een beschadigd muizenhart. “Het resultaat was opmerkelijk: het Hmga1 eiwit stimuleerde de hartspiercellen om weer te gaan delen en groeien. Zo verbeterde de hartfunctie aanzienlijk”, vertelt Bakkers. Verrassend genoeg deelden de cellen alleen in het beschadigde gebied – precies waar herstel nodig was. “Er traden geen nadelige bijwerkingen op zoals overmatige groei, of een vergroot hart. Ook in een gezond hart zagen we geen celdelingen,” benadrukt Bouwman. “Dit wijst erop dat er vanuit de schade zelf een signaal komt dat dit proces beïnvloedt.”

Vervolgens vergeleken de onderzoekers de activiteit van het Hmga1 gen van de zebravis en de muis met de mens. Net als in de volwassen muis wordt er in een menselijk hart na een hartaanval geen Hmga1 eiwit aangemaakt. Het gen voor het Hmga1 eiwit is wel aanwezig in de mens en is bijvoorbeeld actief tijdens de embryonale ontwikkeling. “Dit biedt een basis voor gentherapieën waarmee we het regeneratieve vermogen van menselijke harten zouden kunnen ontgrendelen”, zegt Bakkers.

Hoe nu verder?

De bevindingen openen de deur naar veilige en gerichte regeneratieve therapieën, maar er is nog veel werk te doen. “We moeten de therapie verder verfijnen en testen voordat we deze richting de kliniek kunnen brengen”, vertelt Bakkers. “De volgende stap is nu testen of het eiwit ook werkt op menselijke hartspiercellen in kweek. Dit doen we samen met het UMC Utrecht, en in 2025 start het Summit-programma (DRIVE-RM) om hartregeneratie verder uit te zoeken.”

Hart voor samenwerking

Dit onderzoek bracht wetenschappers zowel binnen als buiten het Hubrecht Instituut samen. Het werd uitgevoerd binnen het OUTREACH-consortium en gefinancierd door de Hartstichting en Stichting Hartekind. Het OUTREACH-consortium is een samenwerking tussen onderzoeksinstituten en alle academische ziekenhuizen die betrokken zijn bij de behandeling van patiënten met een aangeboren hartafwijking in Nederland. “Normaal gesproken richten wij ons alleen op zebravissen,” vertelt Bouwman. “Maar om te begrijpen hoe we die kennis kunnen toepassen op zoogdieren, werkten we samen met de Van Rooij groep en Christoffels groep (Amsterdam UMC), specialisten in muizenonderzoek. Dankzij de Single Cell Core in het Hubrecht Instituut konden we vervolgens tot op het kleinste detail zien wat er gebeurt tijdens hartregeneratie.”

“Het is heel waardevol dat we deze samenwerking konden opzetten”, gaat Bouwman verder. “Het geeft ons de mogelijkheid om onze ontdekkingen uit de vis vertalen naar de muis en hopelijk later naar de mens. We blijven ontzettend veel leren van de zebravis die zijn hart kan regenereren.”

Publicatie

Cross-Species Comparison Reveals Hmga1 Reduces H3K27me3 Levels to Promote Cardiomyocyte Proliferation and Cardiac Regeneration. Mara Bouwman, Dennis E.M. de Bakker, Hessel Honkoop, Alexandra E. Giovou, Danielle Versteeg, Arie R. Boender, Phong D. Nguyen, Merel Slotboom, Daniel Colquhoun, Marta Vigil-Garcia, Lieneke Kooijman, Rob Janssen, Ingeborg B. Hooijkaas, Marie Günthel, Kimberly J. Visser, Mischa Klerk, Lorena Zentilin, Mauro Giacca, Jan Kaslin, Gerard J.J. Boink, Eva van Rooij, Vincent M. Christoffels, Jeroen Bakkers. Nature Cardiovascular Research, 2025.

Jeroen Bakkers is groepsleider bij het Hubrecht Institute en hoogleraar Moleculaire Cardiogenetica bij het UMC Utrecht.