27 mei 2020 De ontwikkeling van eierstokkanker onderzoeken met organoïden Terug naar nieuws Onderzoekers uit de groep van Hans Clevers aan het Hubrecht Institute hebben het ontstaan en de progressie van het meest voorkomende en agressieve type eierstokkanker nagebootst met behulp van mini-versies van de vrouwelijke voortplantingsorganen van de muis. Ze ontdekten dat de cellen van de eileider vaker een tumor vormen dan de cellen van de buitenste cellaag van de eierstok. In de toekomst kunnen onderzoekers zulke mini-versies, of organoïden, van menselijk weefsel wellicht gebruiken om beter te begrijpen hoe deze ziekte, die vaak heel laat wordt opgemerkt, ontwikkelt. De onderzoekers publiceerde hun resultaten op 27 mei in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Communications. Het meest voorkomende type eierstokkanker heeft ook de laagste overlevingskans. Dit type eierstokkanker wordt vaak pas opgemerkt als het al verspreid is in het bekken en de onderbuik, waardoor het moeilijker te behandelen is. Omdat de vroege stadia van dit type kanker niet zo vaak waargenomen worden is er nog steeds veel onbekend over het begin van deze ziekte. We weten wel dat de cellen in een eierstoktumor vaak mutaties, of fouten, hebben in bepaalde genen, zoals Trp53, een gen dat vaak gemuteerd is in veel verschillende soorten kanker, Brca1, een gen dat vaak gemuteerd is in borstkanker, Nf1 en Pten. Organoïden Onderzoekers in de groep van Hans Clevers aan het Hubrecht Institute hebben mini-versies van twee delen van de vrouwelijke voortplantingsorganen gebruikt om de vroege ontwikkeling van eierstokkanker te onderzoeken. In het lab kweekten ze mini-versies, of organoïden, uit stukjes weefsel van de eileider, die het eitje transporteert naar de baarmoeder, en de buitenste laag cellen van de eierstok van muizen. In deze organoïden bootsten ze de mutaties die gevonden worden in eierstokkanker na. Met de nieuwste CRISPR-Cas9 DNA technieken schakelden ze de genen Trp53, Brca1, Nf1 en Pten uit om te bestuderen hoe deze genen bijdragen aan de ontwikkeling van een tumor. Organoïden van de eileider van de muis. De linker organoïde is een normale organoïde zonder mutaties. In de rechter organoïde zijn drie genen uitgeschakeld die vaak fouten bevatten in eierstokkanker. Deze organoïde is dichter en groeide sneller dan de normale organoïde. Beeld: Kadi Lõhmussaar, copyright: Hubrecht Institute Een tumor die gegroeid is uit eierstok-organoïden van de muis, waarin drie genen zijn uitgeschakeld die vaak fouten bevatten in eierstokkanker. Deze organoïden groeiden snel uit tot grote eierstokkanker-achtige tumoren. Beeld: Kadi Lõhmussaar, copyright: Hubrecht Institute Mutaties Toen ze mutaties aanbrachten in drie van de vier genen, namelijk Trp53, Brca1 en Nf1 of Pten, kregen de organoïden verschillende eigenschappen die tumors ook hebben, zoals dichter op elkaar gepakte cellen en veranderingen in het aantal chromosomen. Daarnaast groeiden de organoïden wanneer ze terug werden getransplanteerd in muizen ook uit tot tumoren die erg lijken om die van het meest voorkomende en aggressieve type eierstokkanker bij mensen. De onderzoekers ontdekten dat organoïden van de eileider vaker uitgroeiden tot een tumor dan organoïden van de buitenste laag van de eierstok. Dit suggereert dat het waarschijnlijker is dat eierstokkanker ontstaat uit de eileider dan uit de buitenste lag van de eierstok. Eerdere diagnose en preventieve zorg Door het ontstaan en de progressie van eierstokkanker te bestuderen kunnen onderzoekers meer leren over hoe eierstokkanker ontwikkelt in het lichaam. Onderzoekers in de groep van Hans Clevers hebben al eerder organoïden van de eileider en de buitenste laag van de eierstokken gekweekt. In de toekomst kunnen ze wellicht ook de specifieke genen die in eierstokkanker vaak gemuteerd zijn uitschakelen in deze organoïden om te bestuderen hoe de ziekte zich ontwikkelt. Patiënten met een mutatie in een van de Brca genen hebben een hoog risico op het ontwikkelen van eierstokkanker en kunnen preventief behandeld worden. Dit houdt in dat ze een radicale operatie ondergaan waarin beide eierstokken en eileiders worden verwijderd. Dit zorgt voor een vroegtijdige overgang in deze vrouwen. De resultaten van dit onderzoek ondersteunen de huidige theorie dat eierstokkanker in de meeste gevallen ontstaat in de eileiders, en niet in de buitenste laag van de eierstokken. Dit kan in de toekomst invloed hebben op de preventieve behandeling van personen met mutaties in de Brca genen. Zo is de Dutch Gynaecological Oncology Group bijvoorbeeld een klinische studie gestart om te onderzoeken of het in een vroeg stadium verwijderen van de eileiders, met een latere verwijdering van de eierstokken, de kwaliteit van leven van deze vrouwen kan verhogen terwijl ook het risico op eierstokkanker verlaagd wordt. Meer kennis over het ontstaan en de progressie van eierstokkanker kan artsen helpen om eierstokkanker in de toekomst eerder te herkennen. Dit kan leiden tot eerdere behandeling en een grotere overlevingskans. ~~~ Publicatie Assessing the origin of high-grade serous ovarian cancer using CRISPR-modification of mouse organoids. Kadi Lõhmussaar*, Oded Kopper*, Jeroen Korving, Harry Begthel, Celien P. H. Vreuls, Johan H. van Es, Hans Clevers. Nature Communications 2020. DOI: 10.1038/s41467-020-16432-0. *Deze auteurs hebben evenveel bijgedragen aan dit onderzoek Hans Clevers is groepsleider bij het Hubrecht Institute en het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, hoogleraar Moleculaire Genetica bij het UMC Utrecht en de Universiteit Utrecht, en Oncode Investigator.
