De locatie van een chromosoom heeft grote invloed op zijn lot tijdens celdeling

Defecten tijdens de celdeling
Normale cellen hebben twee kopieën van elk chromosoom. De meeste kankercellen hebben abnormale aantallen chromosomen doordat er tijdens de celdeling iets misgaat, een zogenaamde mis-segregatie. Na een celdeling hebben cellen soms extra kopieën van bepaalde chromosomen, of missen ze juist chromosomen. De Kops groep heeft de volgende vraag onderzocht: is de kans op mis-segregatie hetzelfde voor alle chromosomen?

Om deze vraag te beantwoorden hebben de onderzoekers verschillende condities gebruikt die de kans op mis-segregatie tijdens de celdeling vergroten. Vervolgens gebruikten ze een techniek genaamd single cell DNA sequencing om de set chromosomen in elke cel te monitoren.

Niet alle chromosomen mis-segregeren even vaak
“Opvallend genoeg ontdekten we dat niet allen chromosomen even vaak mis-segregeren”, zegt Sjoerd Klaasen, eerste auteur van de studie. “We zagen dat sommige chromosomen een veel grotere kans hadden om verkeerd verdeeld te worden over de dochtercellen, of om in structuren genaamd micronuclei terecht te komen, dan andere chromosomen.”

Vervolgens gingen de onderzoekers op zoek naar de oorzaak van dit verschil. Ze konden geen duidelijke relatie vinden met structurele eigenschappen van chromosomen, zoals de grootte van de centromeer of de lengte van de chromosoomarmen. Ze konden echter wel een robuuste relatie vinden tussen de 3D organisatie van de chromosomen en de kans dat ze mis-segregeren. Chromosomen die zich over het algemeen meer aan de rand van de celkern bevinden (rood in figuur 1) hadden een grotere kans op mis-segregatie dan chromosomen die zich in het midden van de celkern bevinden (blauw in figuur 1).

“Toen we de chromosomen in het midden en aan de rand van de celkern volgenden over de tijd zagen we dat de chromosomen aan de rand een grotere kans hadden op mis-segregatie. Dit zou kunnen komen doordat ze een grotere afstand moeten afleggen naar de zogenaamde ‘metaphase plate’ waar de chromosomen zich organiseren tijdens het celdelingsproces. Daarnaast hebben deze chromosomen wellicht langer nodig om zich correct te plaatsen in de metaphase plate, zoals we hebben gezien in de live-imaging experimenten”, legt Klaasen uit. Deze vertraging zou de kans kunnen vergroten dat een chromosoom niet correct in de nieuw gevormde kern terechtkomt, wat leidt tot aneuyploidie (een incorrect aantal chromosomen) en het ontstaan van micronuclei in de dochtercellen.

Resultaten en volgende stappen
“Het is belangrijk om je te realiseren dat onze resultaten suggereren dat de relatie tussen 3D positie van chromosomen en mis-segregatie ook kunnen bijdragen aan weefsel-specificiteit van herschikkingen in het genoom in verschillende soorten kanker”, zegt Geert Kops. Hoeveel van de geobserveerde weefselspecificiteit van genoomherschikkingen komt door groeiselectie versus chromosoomlocatie is een intrigerende en belangrijke vraag om te beantwoorden.