Darmcellen veranderen van functie tijdens hun leven

Darmcellen kunnen tijdens hun leven van specialisatie veranderen. De BMP signaleringsroute – een belangrijk communicatiemechanisme tussen cellen – blijkt de aandrijver te zijn van deze veranderingen. Dat concluderen wetenschappers uit de groepen van Hans Clevers (Hubrecht Instituut) en Ye-Guang Chen (Tsinghua University, Beijing) na onderzoek met organoïden en muizen. De studie, op 1 maart 2022 gepubliceerd in Cell Reports, biedt nieuwe inzichten in mogelijke aangrijpingspunten voor de behandeling van metabole ziekten.

De darmwand bestaat uit verschillende soorten cellen. Sommige zijn bijvoorbeeld verantwoordelijk voor de opname van voedingsstoffen, terwijl andere hormonen produceren. Lang werd gedacht dat darmcellen zich na hun ontstaan specialiseren in één functie die ze onveranderd blijven uitvoeren totdat ze doodgaan. Uit recent onderzoek bleek echter dat deze cellen tijdens hun leven van specialisatie kunnen veranderen. Nu ontdekten wetenschappers uit de groepen van Hans Clevers en Ye-Guang Chen (Tsinghua University, Beijing) dat deze veranderingen worden aangedreven door de BMP signaleringsroute.

Aandrijver van veranderingen

De BMP signaleringsroute is een van vele signaleringsroutes in het lichaam. Zulke routes vormen als het ware communicatielijnen tussen cellen: met de productie van een eiwit door de ene cel geeft het een signaal aan een volgende cel, die op zijn beurt weer eiwitten aanmaakt. Uiteindelijk zet deze hele cascade van eiwitproductie bepaalde processen in gang – bijvoorbeeld processen belangrijk zijn tijdens de embryonale ontwikkeling. Joep Beumer, een van de onderzoekers bij het project, legt uit: “We wisten al dat BMP signalering een belangrijke rol speelt bij de initiële specialisatie van darmcellen. Wat we nu hebben ontdekt, is dat het ook de aandrijver is van de veranderingen in de specialisatie van deze cellen gedurende hun leven.”

Migratie

Darmcellen ontstaan uit stamcellen die in instulpingen (i.e. de crypten) van de darmwand liggen. Deze darmcellen migreren vervolgens langs de darmvlokken (i.e. de villi) omhoog. Tijdens hun migratie voeren ze een bepaalde functie uit, bijvoorbeeld het opnemen van voedingsstoffen of het produceren van hormonen. Eenmaal aangekomen aan de bovenkant van de villi, gaan ze dood. “De functie van darmcellen verandert tijdens hun migratie langs de villi. Waar ze beneden de vlokken (aan de start) bijvoorbeeld antimicrobiële componenten produceren, houden ze zich verderop in hun reis juist bezig met het opnemen van vetten,” vertelt Beumer. Deze geleidelijke verandering van de functie van de cellen wordt zonatie genoemd. “Tegelijkertijd is de BMP-signaleringsroute weinig actief in de crypten en laag in de darmvlok, terwijl deze steeds actiever wordt naarmate je hoger deze vlok ingaat.”

Afbeelding van gedifferentieerde menselijke darmorganoïden — De afbeelding laat de menselijke darmorganoïden zien die in de studie werden gebruikt om het effect van BMP signalering op zonatie te modelleren. Credit: Joep Beumer, Jens Puschhof en Fjodor Yousef Yengej, Copyright Hubrecht Institute.

Menselijke organoïden

De wetenschappers van het Clevers lab gebruikten darmorganoïden voor hun onderzoek. Dat zijn minuscule 3D structuren die in het lab gekweekt kunnen worden en die de functie van de darm nabootsen. De onderzoekers konden in deze mini-darmen condities nabootsen van lage of hoge BMP signalering, vergelijkbaar met de veranderende omgeving langs de darmvlokken. Door middel van ‘Single cell RNA sequencing’’, een techniek waarmee bekeken kan worden welke genen aan en uit staat, deden de onderzoekers een verrassende ontdekking. Jens Puschhof legt uit: ‘’Wanneer BMP ‘aan’ stond in de organoïden, bleken de cellen in deze mini-darmen identiek te zijn aan de cellen in de bovenkant van de darmvlok. Inactivatie van BMP zorgde er juist voor dat de cellen in de organoïden leken op de cellen die zich aan de onderkant van de darmvlok bevinden. Zonatie bleek dus afhankelijk BMP-signaleringsroute.”

Afbeelding van zonatie in de darmen — Markers voor zonatie (Reg3g, red; Apoc3, green; Pmp22, purple) zijn te zien in verschillende delen van de darmvlok (links). Verlies van BMP signalering (rechts) stoort de zonatie: markers die aan de onderkant van de villus horen bevinden zich ook aan de bovenkant, ten koste van de markers die daar eigenlijk horen. Credit: Joep Beumer, Jens Puschhof en Fjodor Yousef Yengej, Copyright Hubrecht Institute.

Muismodel

De vondsten in organoïden moesten vervolgens bevestigd worden in levende organismes. De collega’s uit de groep van Ye-Guang Chen beschikten over een muismodel waar BMP signalering uitgeschakeld kan worden in de darm. In muizen met een inactieve BMP signaleringsroute in de darm veranderden darmcellen niet meer van functie tijdens hun migratie van de crypten naar de villi. “Dat bevestigde onze conclusie: BMP-signalering is de aandrijver van zonatie van darmcellen,” aldus Beumer.

Methodologische implicaties

De studie, gepubliceerd in Cell Reports, heeft belangrijke implicaties voor het gebruik van organoïden voor onderzoek. ‘’Normaal remmen onderzoekers BMP signalering in organoïden,” vertelt Fjodor Yousef Yengej. ‘’Hoewel dit voordelig bleek voor groei, worden daardoor niet alle functies van de darm vertegenwoordigd in deze kweken.’’ Activatie van BMP signalering kan nodig zijn voor onderzoek naar specifieke onderwerpen, zoals vetopname.

Behandeling van metabole ziekten

Het onderzoek biedt niet alleen nieuwe fundamentele inzichten in de functies van darmcellen gedurende hun leven, maar kan op termijn ook bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor metabole ziekten. “Bij bepaalde metabole ziekten is er sprake van een ophoping van vet in delen van het lichaam, zoals de lever, of een disbalans in darmhormonen. We weten nu dat actieve BMP-signalering de vetopname stimuleert, dus als we de signalering in deze patiënten kunnen remmen, kunnen we ook de vetopname beïnvloeden,” concludeert Beumer. BMP remmers gericht op de darm moeten nog ontwikkeld worden, maar zouden brede voordelige effecten hebben op metabolisme.

De video hieronder, gemaakt door Nymus3D, illustreet de opname van vet door de darmen

Publicatie

Beumer et al., BMP gradient along the intestinal villus axis controls zonated enterocyte and goblet cell states, Cell Reports (2022).

Hans Clevers is groepsleider bij het Hubrecht Institute voor Ontwikkelingsbiologie en Stamcelonderzoek en bij het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie. Tevens is hij hoogleraar bij de Universiteit Utrecht en Oncode Investigator.