SOX9 gen betrokken bij littekenvorming na hartinfarct

Grégory Lacraz uit de Van Rooij groep heeft samen met andere onderzoekers een gen gevonden dat de littekenvorming na een hartinfarct beïnvloedt. Hierover hebben ze een artikel gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Circulation.

Onderzoek naar hartinfarcten
Bij een hartinfarct sterft er een stukje van het hart af, omdat het geen zuurstof meer krijgt. Hierdoor verliest het hart op die plek spiercellen, die belangrijk zijn voor de pompwerking van het hart. Deze cellen worden vervangen door een litteken, dat bestaat uit een soort vezels die een stuk minder elastisch zijn dan de originele spiercellen. Hierdoor vermindert de pompkracht van het hart. In het Van Rooij lab bestuderen de onderzoekers onder andere hoe het hart reageert op een hartinfarct. Ze kijken hierbij vooral naar de genen; welke genen worden (meer) actief in het gebied van het hartinfarct, en welke worden juist minder actief. Dit onderzoek doen ze in de harten van muizen, omdat die lijken op de harten van mensen. Hiermee proberen ze meer inzicht te krijgen in de reacties van het hart en uiteindelijk de processen in de cellen te kunnen beïnvloeden, om bijvoorbeeld de littekenvorming minder te maken, zodat het hart minder van zijn pompkracht verliest.

Eerder onderzoek naar gen activiteit
In het verleden hebben onderzoekers al veel geleerd over de genen die actiever en minder actief worden na een hartinfarct. Hierbij werd de activiteit van genen in het hele infarct gebied vergeleken met de activiteit van genen in gezond hartweefsel. Hartweefsel bestaat uit veel verschillende cellen en we weten dat er veel verschillende processen plaatsvinden in de reactie op een hartinfarct. Bovendien is de reactie midden in het infarct gebied, waar helemaal geen zuurstof meer komt, anders dan aan de rand van het infarct gebied, dat nog een kleine hoeveelheid zuurstof krijgt. Door naar het hele infarct gebied in één keer te kijken kregen onderzoekers een globaal inzicht in de processen die plaatsvinden, maar specifieke informatie over welke processen waar in het infarct gebied plaatsvinden gingen hierbij verloren.

Verschillen binnen het infarct gebied
Om inzicht te krijgen in die specifieke processen en de activiteit van genen in de verschillende locaties in het infarct gebied heeft de Van Rooij groep een techniek toegepast die recent is ontwikkeld op het Hubrecht Instituut: Tomo-seq. Zij hebben hiervoor het stukje van het hart waar het infarct heeft plaatsgevonden uitgesneden en daar hele dunne plakjes van gemaakt. Daardoor hebben ze plakjes van heel diep in het infarct gebied tot in het gezonde deel van het hart. In al deze plakjes hebben ze gekeken naar de activiteit van de genen. Op die manier zijn ze veel meer te weten gekomen over welke genen actiever of juist minder actief zijn in de verschillende locaties van het infarct.

Een belangrijk gen voor littekenvorming in het hart
Door het gebruik van deze techniek heeft de Van Rooij groep gevonden dat een gen, SOX9, een veranderde activiteit had in het infarct gebied. Dit gen is betrokken bij de littekenvorming in het hart. Het eiwit waarvoor dit gen codeert is een zogenaamde transcriptiefactor. Een transcriptiefactor kan binden  aan het DNA en daarmee andere genen activeren. Het is dus eigenlijk een soort meester-regulator die verschillende processen kan reguleren. De onderzoekers hebben ook meerdere genen gevonden die een vergelijkbare veranderde activiteit hadden in het infarct gebied als SOX9. Dit duidt aan dat deze genen worden gereguleerd door SOX9.

Minder actief SOX9 zorgt voor minder littekenvorming
Vervolgens hebben ze gekeken naar de activiteit van SOX9 in hartweefsel van mensen die een hartinfarct hebben gehad. De activiteit van SOX9 in deze stukjes hartweefsel was vergelijkbaar met de activiteit in de muis. Daarnaast hebben ze ook laten zien dat een verminderde activiteit van SOX9 in de muis ervoor zorgt dat er minder litteken wordt gevormd bij een hartinfarct. Dit betekent dat het aansturen van dit ene gen een heel proces kan beïnvloeden. Er is nog veel meer onderzoek voor nodig, maar in de toekomst zou dit gen misschien een doelwit kunnen zijn voor therapieën bij hartinfarcten in de mens.

Prof. Dr. Eva van Rooij is groepsleider aan het Hubrecht Instituut (KNAW) in Utrecht en hoogleraar Moleculaire Cardiologie aan het Universitair Medisch Centrum Utrecht en de Universiteit Utrecht.

Tomo-seq Identifies SOX9 as a Key Regulator of Cardiac Fibrosis During Ischemic Injury
Circulation 2017