Aantonen specifieke DNA-handtekening darmkanker verbeterd

Veranderingen in het DNA, ook wel mutaties genoemd, zorgen ervoor dat een gewone cel in een kankercel kan veranderen. Een groepje van deze afwijkingen vormt een zogenaamde genetische handtekening. Voor het ontwikkelen van kanker zijn over langere tijd opvolgende DNA-veranderingen nodig samen met afwijkingen in specifieke genen, zogenaamde driver genen. De aanwezigheid van zo’n handtekening wil niet altijd zeggen dat er direct sprake is van kanker.

Colibactine

Eerder onderzoek liet een verband zien tussen bepaalde darmbacteriën en DNA-afwijkingen die mogelijk darmkanker kunnen veroorzaken. Dit betrof een type E. coli bacterie die het DNA beschadigt doordat ze de stof colibactine uitscheidt. Dit onderzoek werd geleid door Hans Clevers, pionier op het gebied van organoïden, voormalig onderzoekgroepsleider bij het Hubrecht Instituut en het Prinses Máxima Centrum, en Oncode Investigator, en Ruben van Boxtel, onderzoekgroepsleider in het Prinses Máxima Centrum en Oncode Investigator. In het vervolgonderzoek, vandaag gepubliceerd in Cancer Cell, diepen zij dit onderzoek verder uit.

Genetische handtekening

De onderzoekers bekeken het verband tussen individuele E. coli bacteriestammen en een genetische handtekening die ook in de tumorcellen van darmkankerpatiënten voorkomt. Hiervoor stelden ze darmkanker mini-tumoren, ook wel organoïden genoemd, bloot aan de verschillende bacteriestammen. Vervolgens analyseerden ze het DNA van deze organoïden. De onderzoekers zagen dat alle vier de onderzochte E. coli stammen de darmkanker-handtekening veroorzaakten in de organoïden. Dit gebeurde in verschillende mate. De onderzoekers vergeleken hiervoor de stammen met de in het eerdere onderzoek aangetoonde handtekening van de stam EcC. Ze zagen dat de stam 2F8 de meeste soortgelijke afwijkingen veroorzaakt: 112%. Bij de minst schadelijke stam, E. coli Nissle 1917, is dit 32%.

Ook werd met behulp van kunstmatige intelligentie het DNA in cellen verkregen vanuit het bevolkingsonderzoek en mensen met darmkanker onderzocht. Dr. Joske Ubels, postdoctoraal onderzoeker en bioinformaticus in de Van Boxtel-groep: ‘We analyseerden een grote hoeveelheid data van ruim 600 verschillende personen en koppelden deze data aan de genetische handtekening. Zo zagen we dat mensen met DNA-schade door colibactine gemiddeld jonger zijn als darmkanker bij hen wordt vastgesteld, 63 versus 68 jaar. Daarnaast zagen we bij twee op de 25 personen (8%) met de door colibactine veroorzaakte DNA-handtekening ook een specifieke verandering had in het APC-gen, één van de belangrijkste drivergenen bij darmkanker. Dat is bijna vier keer zo vaak als in de groep zonder schade (2%). Pas wanneer er ook veranderingen ontstaan in andere driver-genen kan darmkanker ontstaan.’ Dit onderstreept de eerdere theorie van de onderzoekers dat schade door colibactine bij kan dragen aan het ontwikkelen van darmkanker. En dat een betere herkenning van de DNA-handtekening zorgt voor belangrijke nieuwe inzichten in de factoren die een rol spelen in het ontstaan van kanker, zoals de verandering in het APC-drivergen.

Probiotica

Onder de vier onderzochte bacteriën bevindt zich ook het colibactine aanmakende E. coli Nissle 1917 (EcN), die wordt gebruikt als probioticum en voorgeschreven als behandeling van de darmziektes Crohn en colitis. Van Boxtel: ‘In deze studie onderzochten we niet het directe verband tussen de specifieke bacteriën en het ontstaan van darmkanker, dit hebben we dan ook niet aangetoond. De resultaten wijzen er wel op dat colibactine een cel klaar kan stomen voor de verandering naar een kankercel. Echter, aanvullende schade veroorzaakt door andere mutatieprocessen zijn noodzakelijk voor het ontstaan van kanker.’ De onderzoekers stippen daarmee het belang aan van een zorgvuldige beoordeling van de mogelijke gevolgen op lange termijn in verhouding tot de klinische voordelen op de korte termijn.

Toekomstig onderzoek

De voor dit onderzoek gebruikte methodes zijn mogelijk in de toekomst ook toepasbaar in het onderzoek naar het ontstaan van (tweede) vormen van kanker. Clevers, die samen met Van Boxtel het onderzoek leidde: ‘Deze nieuwe studie biedt mogelijkheden voor eventueel toekomstig onderzoek naar verbanden tussen specifieke stoffen en het ontstaan van herkenbare genetische handtekeningen. Als we namelijk de oorzaak van het ontstaan van mutaties beter kunnen herkennen dan is dat ook direct een startpunt voor onderzoek naar een manier om deze te voorkomen.’

Publication

Improved detection of colibactin-induced mutations by genotoxic E. coli in organoids and colorectal cancer. Axel Rosendahl Huber, Cayetano Pleguezuelos-Manzano, Jens Puschhof, Joske Ubels, Charelle Boot ,Aurelia Saftien, Mark Verheul, Laurianne T. Trabut, Niels Groenen, Markus van, Roosmalen, Kyanna S. Ouyang, Henry Wood, Phil Quirke, Gerrit Meijer, Edwin Cuppen, Hans Clevers, Ruben van Boxtel. Cancer Cell, 2024.